La ricerca di nuovi trattamenti per l’Alzheimer compie un passo importante con l’avvio di POLARIS-AD, uno dei più grandi trial clinici internazionali attualmente in corso. Questo trial clinico di fase 3, multicentrico e controllato con placebo, sta valutando AR1001 (mirodenafil), un inibitore della PDE5 progettato per colpire i β-amiloidi oligomerici, principali responsabili della neurotossicità nelle fasi iniziali della malattia.
Con oltre 1.500 pazienti arruolati e una copertura globale che include Nord America, Europa, Cina e Corea del Sud, POLARIS-AD rappresenta la più grande sperimentazione mai condotta su una terapia orale per l’Alzheimer precoce.
Un trial clinico rappresentativo della popolazione reale
I dati presentati al CTAD 2025 di San Diego mostrano un campione equilibrato: età media di 73 anni, 55% donne e ampia diversità geografica ed etnica. La malattia è documentata secondo i criteri NIA-AA 2018, con conferma di positività all’amiloide tramite PET o analisi del liquido cerebrospinale (CSF). I livelli di compromissione cognitiva alla baseline (CDR-SB 3,45; MMSE 24) sono comparabili ad altri grandi studi, rafforzando la rilevanza dei dati.
Un elemento distintivo del trial clinico POLARIS-AD è l’approccio “biomarker-agnostic”: pur richiedendo la conferma dell’amiloide, i pazienti non sono selezionati in base a specifici profili proteici o genetici. Questo ha permesso un arruolamento realistico e la creazione della più grande collezione mondiale di campioni CSF in un trial clinico sull’Alzheimer, una risorsa preziosa per la ricerca sulle fasi precoci della malattia.
Come agisce AR1001
AR1001 (mirodenafil) è un inibitore della PDE5 di seconda generazione che, oltre all’effetto vasodilatatore, attraversa la barriera emato-encefalica e agisce su processi biologici cruciali nelle prime fasi dell’Alzheimer.
Inibendo la PDE5, AR1001 aumenta i livelli di cGMP, mediatore chiave del pathway NO–cGMP–PKG, essenziale per la plasticità sinaptica, l’apprendimento e la memoria. Studi preclinici e clinici indicano che AR1001:
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Riduce la formazione e la tossicità degli oligomeri di β-amiloide, responsabili del danno sinaptico.
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Migliora gli indici di neurodegenerazione tau-mediata (pTau181 e pTau217), confermato nella fase 2 con pazienti trattati a 30 mg in monoterapia.
Questa combinazione di effetti neuroprotettivi e pro-sinaptici, insieme alla somministrazione orale, fa di AR1001 uno dei candidati più promettenti come farmaco modificante la malattia.
Risultati della fase 2 e prospettive del trial clinico
La fase 2 aveva già fornito segnali incoraggianti: sebbene l’endpoint primario non fosse stato raggiunto nella popolazione generale, il sottogruppo trattato con 30 mg in monoterapia ha mostrato:
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Miglioramenti significativi su ADAS-Cog13,
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Riduzioni dei biomarcatori plasmatici pTau181 e pTau217, suggerendo un effetto sui processi neurodegenerativi e non solo un beneficio sintomatico.
Questi risultati hanno giustificato l’attuale trial clinico di 52 settimane su pazienti con MCI o demenza lieve da Alzheimer.
Sicurezza e vantaggi di una terapia orale nel trial clinico
Nella fase iniziale non sono emersi nuovi segnali di sicurezza, un dato importante considerando che le terapie anti-amiloide approvate richiedono infusione endovenosa, monitoraggio intensivo e possono provocare ARIA (edema e microemorragie cerebrali).
Una terapia orale, più accessibile e scalabile nei sistemi sanitari, senza le complicazioni associate agli anticorpi monoclonali, rappresenta uno dei principali punti di forza del trial clinico POLARIS-AD.
AR1001: un possibile cambio di paradigma
Se i risultati attesi nel 2026 confermeranno i segnali della fase 2, AR1001 potrebbe:
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Diventare una terapia modificante la malattia somministrabile per via orale.
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Essere impiegata nelle prime fasi della malattia, dove rallentare il declino cognitivo ha il maggiore impatto.
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Ridurre la complessità clinica dei trattamenti anti-amiloide, migliorando l’accessibilità.
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Introdurre un nuovo meccanismo d’azione nella gestione dell’Alzheimer.
In un momento di rapido progresso scientifico, POLARIS-AD si conferma uno dei trial clinici più rilevanti da cui dipenderanno le terapie future per l’Alzheimer.
Fonte: Pharmaster
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