1. PREMESSA
La Malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) rappresenta la causa principale di demenza nella popolazione anziana. La compromissione della memoria (MEM) è specifica per l’AD, ma l’esistenza di forme varianti di malattia è stata dimostrata e prevista nei più recenti criteri diagnostici. L’AD è progressivamente ingravescente e la fase conclamata di malattia è preceduta da un periodo, della durata di diversi anni o decadi, in cui le persone affette si presentano asintomatiche o lamentano un declino cognitivo soggettivo (Subjective Cognitive Decline, SCD) non obiettivabile, oppure presentano una lieve compromissione cognitiva che non ne compromette l’autonomia nello svolgimento delle attività quotidiane, il cosiddetto Mild Cognitive Impairment (MCI). Le persone con SCD (pSCD) e MCI (pMCI) hanno infatti un rischio aumentato di sviluppare nel corso del tempo una demenza e rappresentano un opportuno target per l’applicazione di strategie preventive. L’associazione tra fattori di rischio modificabili, in particolare fattori di rischio cardiovascolare, bassi livelli di istruzione e di attività fisica e mentale e prevalenza/incidenza di demenza AD è ormai ampiamente dimostrata dalla letteratura scientifica. Negli ultimi anni, tre grandi RCT multi-intervento (preDIVA, FINGER, MAPT) sono stati avviati in Europa per provare l’efficacia di interventi focalizzati su tali fattori di rischio, nel prevenire o ritardare l’insorgenza della demenza.
2. OBIETTIVO GENERALE
Gli Obiettivi del Progetto GR-2013-02356043, finanziato dal Ministero della Salute e condotto in collaborazione da IRCCS Fondazione Santa Lucia (FSL), ITIA CNR e ITB CNR, APS VitAttiva sono pertanto:
- Identificare sottotipi di pMCI con deficit manifesti/prevalenti di memoria (MEM), linguaggio (LAN), abilità visuospazuali (VS) o funzioni esecutive (EXE) e valutare se abbiano probabilità diverse di manifestare una demenza, in particolare AD demenza.
- Verificare eventuali effetti positivi della stimolazione cognitiva (SC) nel rallentare/ridurre il declino cognitivo nell’MCI o ridurre il rischio di demenza al termine della SC e a 36, 72, 108 settimane di follow-up, e valutare se una SC principalmente mirata sul dominio più colpito nell’MCI sia è più efficace di una SC multidominio.
- Verificare ulteriormente l’efficacia dell’esercizio fisico (EF) nel rallentare il declino cognitivo e ridurre il rischio di demenza a 12, 36, 72, 108 settimane di follow-up.
- Valutare quale tra SC e EF rappresenti l’intervento più efficace, se SC e EF esercitino effetti indipendenti o se possano essere osservati degli effetti di interazione tra i due interventi.
3. METODI
Campione
Una coorte di 300 soggetti con disturbo in uno o più domini cognitivi (DC) sarà reclutata sul territorio (Centri Anziani) e nelle UVA per l’inclusione nel programma preventivo tramite:
- Assessment clinico per l’identificazione dei fattori di rischio (parametri fisiologici, comorbidità, stili di vita, familiarità, fattori di rischio vascolare, depressione …).
- Assessment neuropsicologico e funzionale (MMSE + Test mirati per dominio cognitivo (DC), IADL e Functional Activities Questionnaire [FAQ]).
- Categorizzazione di ciascun soggetto con MCI per presenza/assenza di impairment in ogni DC.
Criteri di inclusione
Età ≥ 55 anni, non significativo impairment funzionale (FAQ < 10 e IADL > 80% valutabili), compromissione cognitiva in 1+ DC non attribuibile ad altre comorbidità.
Disegno di studio
RCT con disegno fattoriale 2×2: 4 gruppi di 75 soggetti ciascuno. Ogni soggetto in UVA / ogni Centro Anziani è due volte assegnato in modo casuale: una prima randomizzazione assegna il
partecipante/Centro a ricevere o non ricevere SC, la seconda a ricevere o non ricevere EF.
Intervento di SC: Sessioni bisettimanali della durata di 40-45 minuti sotto la supervisione di un Neuropsicologo; 12 settimane di esercizi in gruppo carta e matita o individuali computerizzati attraverso la piattaforma Brainer® / in un ambiente virtuale (simulazione di un supermarket) + 24 settimane opzionali di esercizi a casa individuali carta e matita o computerizzati attraverso la piattaforma Brainer®. Metà dei partecipanti riceveranno SC focalizzata sul dominio cognitivo più compromesso, metà dei pMCI training multidominio.
Intervento di EF: 72 sessioni bisettimanali della durata di 40-45 minuti. Per 2/3 dei partecipanti, 12+24 (opzionali) settimane di esercizi in gruppo con un fisioterapista; per 1/3 dei partecipanti, 24 sessioni individuali di pedalata su cicloergometro in ambiente virtuale + 24 settimane opzionali di esercizi in gruppo.
Verrano fornite indicazioni a tutti i partecipanti su una corretta alimentazione basata sulla dieta Mediterranea.
Timeline: La coorte sarà valutata alla baseline (t0), alla fine delle 12 settimane di SC/EF (t1), e ogni 36(+4) settimane dalla baseline (t2, t3, ….) fino a un massimo di 4 follow-up nel corso di 3 anni, oppure all’occorrenza di AD demenza, secondo i criteri NIA-AA. La diagnosi di AD verrà confermata dalla presenza di biomarcatori liquorali (Aß 1-42, tau e P-tau) e di neuroimaging (MRI, PET).
Outcomes
Progressione a demenza / AD demenza, variazione nei punteggi di cognitvità globale (MMSE), variazione nei punteggi/prestazioni (sopra-sotto cutoff) ai test cognitivi dominio-specifici.
Analisi statistiche
Per punteggi quantitativi confronto tra i gruppi (ITT) delle medie/mediane dei dati parametrici e non parametrici. Il tasso di conversione da MCI a demenza/AD verrà valutato con analisi di sopravvivenza. La valutazione dei diversi tipi di AD (tipico o atipico) verrà effettuato con l’analisi per componenti principali.
4. RISULTATI ATTESI
In 3 anni fino al 40-60% di persone con MCI mostrerà sintomi coerenti con una diagnosi clinica di demenza. In una percentuale consistente di pMCI con impairment esclusivo o preminente in un dominio cognitivo diverso dalla memoria, tra coloro che convertiranno, sarà confermata la diagnosi di AD.
I partecipanti che riceveranno SC e/o EF avranno una probabilità ridotta di conversione a demenza e/o tassi ridotti di declino cognitivo / funzionale rispetto ai controlli. SC e EF eserciteranno effetti benefici indipendenti ma sinergici e i partecipanti assegnati a ricevere entrambi i trattamenti avranno una probabilità ridotta di conversione a demenza e/o tassi ridotti di declino cognitivo / funzionale rispetto agli altri tre gruppi.
5. LIMITI
Ampia variabilità con soggetti che potenzialmente molto vicini alla conversione a demenza ed altri che non evolveranno o non mostreranno una progressione dei disturbi lamentati nel corso dei tre anni. Qualsiasi tipo di MCI (amnestico / non-amnesico, singolo dominio / multi-dominio) sarà incluso, il che potrebbe implicare una mancanza di controllo dei fattori confondenti. I risultati potrebbero non essere generalizzabili a popolazioni non Italiane, dal momento che più frequentemente di altri anziani, gli Italiani vivono con parenti / caregiver informali, che possono influenzarne la compliance con gli interventi proposti.
Riteniamo comunque più appropriato selezionare un campione che sia massimamente rappresentativo della popolazione generale. Le analisi statistiche considereranno come covariate anche la presenza di differenze clinicamente rilevanti, ad esempio il numero / tipo di domini cognitivi deteriorati e la severità al momento dell’inclusione. Ci aspettiamo inoltre che la randomizzazione possa distribuire uniformemente i soggetti nei 4 gruppi.